两种胰岛素强化治疗方案对血糖控制不佳2型糖尿病的临床疗效和安全性比较

中华临床医师杂志（电子版）２０１２年６月第６卷第１２期Ｃｈｉｌ１　Ｊ　Ｃｌｉｎｉ　ｉａｎｓｆＥｌｅｃｔｒｏｒｌｉ　Ｅｄｉｔｉ０ｎ１．Ｊｕｎｅ　ｌ５．２０　・短篇论著・　两种胰岛素强化治疗方案对血糖控制不佳２型糖尿病的　临床疗效和安全性比较　张兰何继东　欧阳晓波杨秀蓉唐建　刘莉　袁一平　【摘要】　目的　比较两种胰岛素强化治疗方案对血糖控制不佳２型糖尿病的临床疗效和安全性。　方法住院的２型糖尿病患者随机采用诺和锐３０每１３　３次注射与诺和灵Ｒ＋Ｎ每日４次注射治疗，比较整　体『ｆＩＬ糖控制水平、低血糖发生率以及达标时间和胰岛素使用量等。结果诺和锐３０每日３次注射能有效控　制血糖，治疗后空腹血糖（ＦＰＧ）和２　ｈ餐后血糖（２　ｈ　ＰＧ）均较治疗前显著下降（Ｐ＜０．０５）；与诺和灵Ｒ＋Ｎ每　日４次注射比较，在胰岛素用量、低血糖发生率及治疗依从性上更优（Ｐ＜０．０５）。结论诺和锐３０每日３次　注射能有效、全面控制血糖。安全性高，患者依从性更好。　【关键词】糖尿病，２型；治疗；治疗结果　胰岛素强化治疗可迅速、有效控制患者的高血糖状态．减轻　高血糖对胰岛Ｂ细胞的抑制作用，降低由高血糖带来的相关代　谢紊乱，防止并延缓相关并发症的发生…。目前胰岛素强化治　疗包括持续性皮下胰岛素输注方案（胰岛素泵治疗，ＣＩＳＳ）或多　分为２组，分别为诺和锐３０组（５０例）：三餐前１５　ｒａｉｎ皮下注射　预混胰岛素类似物（诺和锐３ｏ）；诺和灵Ｒ＋Ｎ组（５０例）：三餐　前３０　ｒａｉｎ皮下注射短效人胰岛素（诺和灵Ｒ）加临睡前２１：００皮　次皮下注射胰岛素治疗（ＭＤＩ），但前者价格昂贵、难以推广，后　者患者依从性差。因此．简单、方便有效的胰岛素强化治疗策略　成为临床医师关注的问题。　双时相门冬胰岛素３０（诺和锐３０）是一种预混胰岛素类似　物．多中心前瞻性研究显示　，在血糖控制差的２型糖尿病患　下注射中效人胰岛素（诺和灵Ｎ）；诺和锐３０组患者以诺和锐　３Ｏ每１３　３次注射治疗，推荐起始剂量：０．４～０．６　Ｕ・ｋｇ～・ｄ一，　按３０％／２５％／４５％比例分配到早、午、晚餐前注射，或可根据接　诊医师临床经验分配注射比例。诺和灵Ｒ＋Ｎ组患者每日４次　注射治疗，推荐起始剂量０．４—０．６　Ｕ・ｋｇ～・ｄ～，按３５％／　２０％／２５％比例分配到早、午、晚餐前注射诺和灵Ｒ，２０％比例分　配到睡前注射诺和灵Ｎ。两组患者均用快速血糖仪（岁氏乐康　全血糖仪）监测血糖，根据三餐前血糖和临睡前血糖水平调节胰　岛素剂量，相对应血糖为６．１～１１．１　ｍｍｏｌ／Ｌ加２　Ｕ，血糖≥　１１．１　ｍｍｏＬ／Ｌ则加４　Ｕ，每２　ｄ调整一次胰岛素剂量。若患者出现　血糖≤３．９　ｍｍｏ［／Ｌ，则减２　Ｕ。观察治疗２周。记录治疗期间血　糖控制情况。低血糖发生情况及血糖达标时间和胰岛素用量，每　４周随访．收集血糖监ｌ贝４记录（每周应至少有２次餐前及餐后血　者．应用诺和锐３０比诺和灵３０Ｒ更加安全和有效，可显著降低　餐后血糖漂移．更能延缓血糖波动所致糖尿病大血管并发症；更　少引起严重低』ｆ【Ｌ糖和夜间低血糖。Ｇａｒｂｅｒ等　的研究显示，双　时相门冬胰岛素３０每日２次或３次注射与每日１次注射比较，　有较好的糖化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ）控制率．且并不增加低血糖发　生率。　本试验针对血糖控制不佳的２型糖尿病患者，头对头地比　较和评价预混胰岛素类似物每日３次的方案与人胰岛素基础＋　餐时方案的有效性和安全性。　一糖监测值），收集低血糖发生情况与记录。观察１２周结束时两　组患者维持原治疗方案的百分比及１２周结束时两组ＨｂＡ１Ｃ控　制的差异。　３．统计学分析：计量资料以均数±标准差（　４－ｓ）表示。组　、对象和方法　１．对象：本院住院的２型糖尿病患者１００例，符合１９９９年　世界卫生组织（ＷＨＯ）诊断标准。口服降糖药物血糖控制不佳，　ＨｂＡ１　ｃ：＞８％：年龄２０～７０岁，无糖尿病急性并发症、感染等应激　情况和严重心、肝、。肾、脑并发症，除外自身免疫疾病及妊娠。根　据随机号将人选患者分为２组，诺和锐３０组：共５０例，男２２例，　女２８例，年龄（５４．４±１０．５）岁。糖尿病病程（６．１３±３．２）年，体　重指数ＢＭＩ（２２．３　４－３．３）ｋｇ／ｍ　，ＨｂＡ１ｃ（９．２１－４－１．２７）％；诺和灵　间差异显著性比较以ｔ检验或　检验判定，Ｐ＜０．０５为差异有　统计学意义。统计分析采用ＳＰＳＳ　１０．０软件。　二、结果　Ｉ．两组血糖控制情况、血糖达标时间及胰岛素用量比较：两　组治疗后ＦＰＧ和２　ｈ餐后血糖（２　ｈ　ＰＧ）均较治疗前显著下降（Ｐ　＜０．０５），但两组问比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；两组ｍ糖　达标时间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；诺和锐３０组在胰岛素　用量上优于诺和灵Ｒ＋Ｎ组（Ｐ＜０．０５）。见表１。　２．两组安全性比较：本研究低血糖事件发生率以患者出现　低血糖三联征（Ｗｈｉｐｐｌｅ）为低血糖症的诊断标准，严重低血糖发　作是指血糖＜２．８　ｍｍｏｌＺＬ，并且有中枢神经系统症状，患者自己　不能救治，需要药物干预。结果显示两组均无严重低血糖发作，　Ｒ＋Ｎ组：共５０例，男２６例，女２４例，年龄（５１．７±９．２）岁。糖　尿病病程（６．３６±３．５）年，体重指数ＢＭＩ（２２．５士２．１）ｋｇ／ｍ　，　ＨｂＡ１ｃ（９．２４±１．８２）％；两组在年龄、病程、ＢＭＩ、ＨｂＡ１ｃ上具有　可比性（Ｐ＞０．０５）。　２．试验设计和方法：患者人院后停用所有口服降糖药，测定　空腹血糖（ＦＰＧ）、随机血糖、ＨｂＡ１　ｃ：等。根据随机号将入选患者　诺和灵Ｒ＋Ｎ组低血糖事件发生率显著高于诺和锐３Ｏ组，两组　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．１２．０９４　作者单位：６２５０００四川Ｉ省，雅安市第二人民医院内分泌科　通讯作者：何继东。Ｅｍａｉｌ：ｈｊｄｓｈａｒｅ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ　差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５，表２）。　３．随访１２周后ＨｂＡ１　ｃ、体重变化及维持原方案比例的比较　（表３）：两组在治疗后ＨｂＡ１ｃ均显著下降，但两组差异无统计学　ｐ华临床医师杂志（电子版）２０１２年６月第６卷第１２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　ｃ　Ｊｊ『ｌｉ　ｉａｎｓｆＥ１ｅｃｔｒｆＩＴｌｉ　Ｅｄｉｔｉｏｒ。　表１两组血糖控制及胰岛素用量情况比较（面±　）　组刷　蒿　诺和锐３０组０周　诺和灵Ｒ＋Ｎ组０周　２周　ＦＰＧ　２　ｈ　ＰＧ　达标时间胰岛素用量　（ｄ）　（Ｕ／ｄ）　的分泌模式。我国的多中心临床研究显示门冬胰岛素３０每天３　次强化治疗２周后，ＦＰＧ、餐后２　ｈ　ＰＧ达标率（达标值分别设定　为≤７．０　ｍｍｏｌ／Ｌ及≤１０．０　ｍｍｏｌ／Ｌ）分别为７２．４６％、８６．４４％。　且２４　ｈ血糖谱趋于平稳，有利于维持内皮细胞功能，仅６例患者　发生轻度低血糖，其中１次为夜间低血糖：未发现其他不良反　应，认为作为一种简单的胰岛素强化治疗方案，门冬胰岛素３０　（ｍｍｏｌ／Ｌ）　（ｍｍｏｌ／１　）　８．８±１．３　１２．７±２．８　６．７±１．９　１７．６±２．９　７．１±２．２　１３．４　４－３．８　６．５　４－２．３　２３．４　４－３．３　７．３士２．１　２周　５．９±１．１　９．１士２．４　６．】４－】．３　每天３次注射可安全、迅速、有效地控制血糖　Ｊ。　本研究通过头对头比较诺和锐３０每日３次注射和诺和灵Ｒ　注：与同组治疗前比较，　Ｐ＜０　０５；与诺和灵Ｒ＋Ｎ组比较，　Ｐ＞　０．０５．　Ｐ＜０．０５　＋Ｎ每日４次注射的有效性和安全性，结果显示．在血糖控制及　达标时间上，预混胰岛素类似物每Ｅｔ　３次注射和诺和灵Ｒ＋Ｎ每　日４次注射的强化治疗方法无差异：在胰岛素用量上，预混胰岛　素类似物用量更少；在药物安全性方面，由于门冬胰岛素具有快　速起效，快速达峰，迅速恢复基础状态的特点，预混胰岛素类似　物低血糖发生率更少；随访１２周结果提示，预混胰岛素类似物　表２两组低血糖发生率比较（例次）　注：与诺和灵Ｒ＋Ｎ组比较，　：×　＝５．１１，Ｐ＜０．０５　的治疗依从性更高，提示预混胰岛素类似物每日３次注射的简　单强化治疗方案，减少了注射次数，且用一种胰岛素一种注射装　置方便了患者，提高治疗依从性。但由于维持原治疗方案的比　表３随访结束时两组ＨｂＡ１　ｃ、体重变化、维持原治疗方案比较　例仍较低，对体重变化及ＨｂＡ１ｃ的影响结果应谨慎对待。　综上，我们认为诺和锐３Ｏ能更好地模拟生理胰岛素分泌，　在有效控制空腹血糖的同时可更好控制餐后血糖。为患者血糖　安全达标提供了更有效的武器，且仅用一种胰岛素和一种注射　装置即可实现强化治疗，这无疑方便了患者，提高了患者的顺　应性。　注：随访结束时两组间比较，　Ｐ＞０．０５，　Ｐ＜０．０５　参考文献　意义（Ｐ＞０．０５）；在体重变化上，诺和锐３Ｏ组优于诺和灵Ｒ＋Ｎ　组（Ｐ＜０．０５）；在维持原治疗方案比例上，诺和锐３０组优于诺和　灵Ｒ＋Ｎ组（Ｐ＜０．０５）。　［１］　Ｅｄｍｏｎｄ　ＡＲ，Ｓｈａｒｌｅｅｎ　Ｉ，Ｃｌａｒｉｓｓａ　Ｗ．Ｓｈｏｒｔ　ｔｅｒｍ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａ—　ｐｙ　ｉｎ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｈｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２００４，２７：　１０２８．１０３２．　［２］　ＫｈｕｔｓｏａＩｌｅ　Ｄ，Ｓｈａｒｍａ　ＳＫ，Ｍｍｕｓｔｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｐｈａｓｉｃ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｓｐａｌｔ　３０　ｔｒｅａｍｅｎｔ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｇｌｙｅａｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｐａｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅ—　ｓｉｎ　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｓｅｔｔｉｎｇ：ｅｘｐｍｉｅｎｃｅ　ｔ￣ｏｌ１１　ｔｈｅ　ＰＲＥＳＥＮＴ　ｓｔｎｄｙ．　一、讨论　ｌ随着病程的进展，２型糖尿病患者胰岛Ｂ细胞功能进一步　恶化，大多数患者最终都需要过渡到胰岛素治疗　。对２型糖　尿病患者有效、方便胰岛素治疗策略的探索一直是糖尿病领域　Ｄｉａｈｅｔｅｓ　Ｏｈｅｓ　Ｍｅｔａ１），２００８，１０：２１２－２２２．　［３］　Ｇａｒｂｅｒ　ＡＪ，Ｗａｈｌｅｎ　Ｊ，Ｗａｈｌ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａｔｔａｉｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｌｙｃａｅｍｉｃ　ｇｏａｌｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｏｎｃｅ　２，ｔｗｉｃｅ　２，ＯＩ＂ｔｈｒｉｃ，ｅ—ｄａｉｌｙ　ｄｏｓｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｂｉｐｈａ—　追求的目标。ＵＫＰＤＳ研究显示　，强化血糖控制使微血管并发　症、心肌梗死、白内障的发生率分别下降２５％、１６％和２４％，眼底　病变和白蛋白尿发生率分别下降２１％和３３％。但ＡＣＣＯＲＤ的　亚组研究中比较了强化降糖和标准治疗的疗效。。　，结果显示，强　化降糖组年死亡率和低血糖发生率较常规治疗组高，体重增加　超过１０　的患者比例也较高，降糖组研究被提前终止。胰岛素　强化治疗导致低血糖发生增加及体重增加等问题引起广泛关　ｓｉｃ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ａｓｐａ￣７０／３０（ｔｈｅ　１－２－３　ｓｔｕｄｙ）．Ｄｉａｈｅｔｅｓ　Ｏｈｅｓ　Ｍｅｔａ１），　２００６，８：５８—６６．　［４］　ＮａｔｂａｎＤＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ：ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００２，３４７：１３４２—１３４９．　［５］　Ｓｔｒａｔｔｏｎ　ＩＭ，Ａｄｌｅｒ　ＡＩ，Ｎｅｌｌ　ＨＡ，ｅｔ　ａｌ。Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｙｃｅｍｉａ　ｗｉｔｈ　ｍａ—　ｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｎｄ　ｍｉｃ，ｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＵＫＰ．　ＤＳ　３５）：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ．Ｂｒ　Ｍｅｄ　Ｊ，２０００，３２１：　４０５－４１２．　注。在众多的胰岛素治疗方案中，如何合理选择成为临床亟待　解决的重要难题　双时相门冬胰岛素３０是一种预混胰岛素类似物，其可溶的　门冬胰岛素可被迅速吸收．能迅速抑制肝糖生成，有效降低餐后　［６］Ａｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｉｓｋ　ｉｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｔｕｄｙ　Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　０ｆ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００８，　３５８：２５４５—２５５９．　血糖，从而满足餐时胰岛素的需求；其精蛋白结合的结晶门冬胰　岛素释放缓慢，作用时间较长，可以替代基础胰岛素。快速胰岛　素类似物和基础胰岛素所合成的曲线更接近生理条件下胰岛素　『７］　冯凭．２型糖尿病住院患者每日三次诺和锐３Ｏ注射的血糖控制多　中心研究．国际内分泌代谢杂志，２００７，２０：４２８－４２９．　（收稿日期：２０１１－１２－２８）　（本文编辑：戚红丹）　张兰，何继东，欧阳晓波，等．两种胰岛素强化治疗方案对血糖控制不佳２型糖尿病的临床疗效和安全性比较［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版　２０１２，６（１２）：３４１８－３４１９．